Quien primeramente nos habla de lo que hoy conocemos como alcaldía Coyoacán es Domingo Francisco de San Antón Muñón Chimalpahin Cuauhtlehuanitzin (1579-1645). Fue un cronista indígena de la Nueva España, de la nobleza chalca. El también llamado simplemente Chimalpahin escribió Relaciones. Según este documento, alrededor de 1332 un grupo de personas de Chalco emigró a un lugar llamado Coyoacán, palabra náhuatl compuesta de coyotl: coyote; hua, que pertenece a; y can: lugar, es decir: “lugar de los coyotes”, aunque algunos historiadores establecen que significa “lugar de quienes tienen o veneran coyotes”. A finales del siglo XIV, Tezozomoc, jefe de los tecpanecas de Azcapotzalco csometió a los coyoacanenses y en 1410 los puso bajo el señorío de su hijo Maxtla, quien para 1427 dominaría todo el Valle, pero por poco tiempo ya que al año siguiente los habitantes de Texcoco y los mexicanos liderados por Nezahualcóyotl e Itzcóatl se rebelaron. Primero fue destruido Azcapotzalco, se formó la Triple Alianza y Coyoacán pasó a ser un territorio que rendía tributo a Tenochtitlan.

Antes de la llegada de los españoles Coyoacán se desenvolvía a lo largo de un sendero que iba de Churubusco a Chimalistac. Confluían en éste camino vías diagonales: una desde Mixcoac y otra desde Tenochtitlan, que se desprendía de la calzada de Iztapalapa. Fuentes históricas mencionan la presencia de arboledas frondosas y huertos vistosos cercando la población. Bernal Díaz del castillo menciona que existían aproximadamente seis mil casas construidas mitad en tierra y mitad en agua.

Después de la caída de Tenochtitlan en 1521 Cortés y su hueste se establecieron en Coyoacán, alejándose un poco de las labores de limpieza de escombros y cadáveres del centro de la civilización recién sucumbida. Durante el virreinato Coyoacán fue asiento de huertas, conventos, haciendas y obrajes. Por ejemplo, del siglo XVII es la capilla pequeña de San Antonio, a un lado del puente Panzacola, junto a la cual se extendía la hacienda El Altillo, allí el arquitecto Enrique de la Mora construyó una moderna capilla. Del siglo XVIII datan las llamadas casas “de Alvarado”, “de Ordaz” y “de Cortés”, las primeras en los extremos de la antigua Calle Real o de Santa Catarina, actualmente calle Francisco Sosa. A los lados de esta ruta subsisten antiguas residencias aunque ya restauradas. El convento de los padres camilos, cultivadores de rosas, dio nombre precisamente al caserío El Rosedal. Los demás barrios: San Pablo, San Lucas, San Mateo, el Niño Jesús, San Francisco, Santa Catarina y Los reyes también levantaron sus capillas que sin querer han dado a Coyoacán un particular encanto por sus plazas y muros añejos.